詐欺師細胞は免疫反応を弱める

Jun 17, 2023

クリステル・チャンドラは、Drug Discovery News の科学ジャーナリズムのインターンであり、スタンフォード大学の博士研究員であり、多剤耐性菌を研究しています。

膵管腺癌 (PDAC) は、最も致死性の高い癌の 1 つです。 その特徴の 1 つは、腫瘍を取り囲む主に癌関連線維芽細胞 (CAF) で構成される厚くて密な組織です。 いくつかの研究グループが、炎症と癌細胞の増殖における CAF の独特の役割を報告しています (1)。 最近Cancer Cellに掲載された研究は、彼らの異常な行動に新たな光を当てました(2)。

テキサス大学サウスウェスタン医療センターの分子生化学者、フオコン・ファン氏は、「あらゆる種類のがんの配列が解析され、ほぼすべてのがん種が複数のCAF集団で構成されていることがわかった」と述べた。 Huangらのチームは、単細胞RNA配列決定と生体内系統追跡法を組み合わせて使用​​することにより、中皮細胞に由来する抗原提示CAF（apCAF）のユニークな集団を同定した(2)。

Huang 氏は、apCAF が主要組織適合性複合体クラス 2 (MHC-II) を発現するため、特に apCAF に興味を示しました。これは、通常、樹状細胞などの抗原提示免疫細胞でのみ見られる (3)。 MHC クラス II を持つ抗原提示細胞は、病原体を殺す免疫細胞に警告を発することができます。 apCAF がこれらの機能も実行できるかどうかは不明でした。

「これらのapCAFがMHCクラスIIを持っているなら、それらは免疫系と対話しているに違いない」と、この研究には関与していないエルサレム・ヘブライ大学の分子生物学者エラ・エリヤダ氏は述べた。 Elyada 自身の過去の研究は、apCAF が下流の免疫応答を調整する CD4 T 細胞を活性化する可能性を示唆しました (4)。

Elyada氏は、通常の抗原提示細胞とは異なり、apCAFにはこれらのT細胞を活性化するために必要な機構が欠けていると説明した。 その機構がなければ、それらの相互作用の結果がどうなるのか、あるいは細胞が MHC-II タンパク質を使って何をしているのかは明らかではありませんでした。

Huang氏らのチームは、apCAFがCD4 T細胞を活性化しないことを発見した。 代わりに、これらの線維芽細胞は CD4 T 細胞を制御性 T 細胞 (Treg) に変換し、抗腫瘍免疫応答を抑制します。

「この活動により、CAFの活動はさらに複雑になります」と、この研究には関与していないテルアビブ大学の癌生物学者ネタ・エレズ氏は述べた。

さまざまなCAFの機能を理解することは、免疫チェックポイント阻害剤などの将来の免疫療法の設計に役立つ可能性があります。 「Tregは、免疫回避や免疫チェックポイント遮断への反応と深く関連しています。したがって、メカニズムをさらに特定し、これに生物学的に介入できれば、免疫抑制を標的にしたり、免疫抑制を強化したりするための新しい[戦略]が得られる可能性があります。」免疫チェックポイント遮断の有効性」とファン氏は語った。

エリヤダ氏によると、腫瘍学者は膵臓がんの治療選択肢として免疫療法を検討しているという。 しかし、他のがんに比べて成功率は依然としてかなり低いです。 「膵臓がんは、人々がよくコールド腫瘍と呼ぶものです。もともと膵臓がんにはT細胞があまりありません」と彼女は言う。 Elyada 氏は、apCAF の阻害が T 細胞の活性化を高めるのに役立つ可能性があると推測しました。

apCAFの阻害は、T細胞を腫瘍部位に引き寄せて死滅を誘導できる別の種類の介入と組み合わせる必要がある。 「がん細胞は、T細胞を反発するあらゆる種類のものを分泌します」と彼女は言う。 「T細胞がなければ役に立ちません。」

apCAFの機能を調べることに加えて、Huang氏と彼のチームは、PDACにおけるapCAFの起源を特定するために、単一細胞の系統追跡を実行し、公開されている単一細胞RNA配列データセットを分析した。 「素晴らしいのは、（CAFの）この特定の亜集団が中皮層に由来することを示すことができたことです」とエレズ氏は語った。

apCAF の起源を特定することは、これらの潜在的に有害な細胞の標的化に近づくために重要です。 中皮細胞は、重要な器官の表面腔を裏打ちするという一見基本的な役割を果たしているため、見落とされがちです。 「実のところ、この研究をするまでは中皮細胞について聞いたことがありませんでした」とファン氏は語った。 彼のチームは後に、膵臓がんを移植したマウスにおいて、中皮細胞によって形成されるタンパク質であるメソテリンを標的とすることで、これらの細胞がapCAFに変化するのを阻止したことを発見した。

メソテリンを標的とする癌の治療は新しい概念ではありません (5)。 実際、多くの種類の腫瘍で過剰発現される腫瘍関連抗原であるメソテリンは、科学者が最初に同定した癌細胞特異的抗原の 1 つです。 この発見に基づいて、科学者たちは抗体薬物複合体を開発しました。これは、抗体が薬物に化学的に結合してメソテリンを発現する腫瘍細胞に誘導する一種の薬物です(6)。

「現在、がん細胞マーカーとしてメソテリン陽性細胞を標的とする試験が数多く行われている」とフアン教授は語った。 しかし、彼の発見は、メソテリンに対する抗体が腫瘍細胞の標的を絞った殺傷以上の効果を示す可能性があることを示唆した。 これらの抗体は、apCAF を標的とするのに有用である可能性があり、これにより Treg の上方制御が改善され、CD4 T 細胞の数が増加する可能性があります。

Huang氏は、今回の研究結果は有望ではあるものの、トランスレーショナルな成功はまだ遠い道のりになる可能性があると述べた。 今のところ、臨床の焦点は依然として膵臓がんをできるだけ早期に検出することにあるが、これは非常に困難でやりがいのあることであると同氏は考えている。 「（がんの初期段階で）中皮細胞の分化を阻害することはおそらく可能ですが、患者は通常、腫瘍がすでに形成されているかなり後期の段階でしか来院しません。」 この早期診断がなければ、これらの介入を実施しても役に立たない可能性があります。

Huang教授は現在、新たな治療標的につながる可能性のある新たなシグナル伝達経路を特定するために、apCAFとさまざまな種類のがん細胞の相互作用を研究している。

クリステル・チャンドラは、Drug Discovery News の科学ジャーナリズムのインターンであり、スタンフォード大学の博士研究員であり、多剤耐性菌を研究しています。